Seuil transfusionnel et lésion cérébrale Round 3: HSA avec l'essai multicentrique SAHARA récemment publié dans NEJM. Arrivera t'on à démontrer le bénéfice d'une stratégie libérale?


“Liberal or Restrictive Transfusion Strategy in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage”
S.W. English et al. New England Journal of Medicine, December 9 2024
DOI : 10.1056/NEJMoa2410962
Question clinique
Une stratégie libérale de transfusion érythrocytaire est-elle associée à une amélioration du pronostic neurologique à 12 mois comparée à une stratégie restrictive chez les patients ayant une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale ?
Contexte de l’étude dans la littérature médicale
L’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) touche principalement des patients jeunes. Elle est associée à une mortalité élevée ainsi qu’à un mauvais pronostic fonctionnel chez les survivants [1].
Les patients atteints d’HSA sont exposés à un risque élevé de lésions cérébrales secondaires d’origine multifactorielle. L’anémie est fréquente dans cette population [2]. En réduisant le transport artériel cérébral d’oxygène, elle pourrait augmenter le risque d’ischémie cérébrale, qu’elle soit précoce ou retardée, contribuant au mauvais pronostic des patients [3].
La transfusion de globules rouges, en augmentant le transport artériel d’oxygène [4], pourrait réduire la survenue d’ischémie cérébrale dans ce contexte. Cependant, le bénéfice d’une stratégie transfusionnelle libérale par rapport à une stratégie restrictive chez les patients atteints d’HSA n’a pas été démontré. Les données disponibles reposent principalement sur des études de faible effectif et majoritairement observationnelles.
De plus, les données récentes issues des essais contrôlés randomisés sont équivoques (HEMOTION [5] et TRAIN [6]) et ne concernent pas ou peu les patients atteints d’HSA.
Type d’étude
Il s’agit d’un essai randomisé contrôlé multicentrique international (23 centres dans 3 pays), en ouvert, comparant les effets d’une stratégie transfusionnelle libérale à une stratégie transfusionnelle restrictive sur le pronostic neurologique fonctionnel à 12 mois chez des patients ayant une HSA anévrismale.
Population
· Critères d’inclusion :
o Age ≥ 18 ans
o 1er épisode d’HSA anévrismale
o Hb ≤ 10 g/dL dans les 10 jours suivant l’admission
· Critères d’exclusion :
o HSA non anévrismale
o Saignement actif avec instabilité hémodynamique
o Contre-indication à la transfusion
Méthodes de l’étude
· Description du protocole
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 en 2 groupes pour recevoir une stratégie transfusionnelle libérale (seuil transfusionnel à 10 g/dL) ou une stratégie transfusionnelle restrictive (seuil transfusionnel à 8 g/dL).
Les patients recevaient un seul culot de globules rouges à la fois lorsque l’Hb dépassait ce seuil.
La randomisation était centralisée, informatisée, avec permutation variable en blocs de 4 à 6, et stratifiée sur les centres.
La stratégie transfusionnelle était appliquée de la randomisation jusqu’à 21 jours suivant l’admission à l’hôpital, le décès ou la sortie de l’hôpital, selon ce qui survenait en premier.
· Critère de jugement principal (CJP)
Le CJP était le mauvais pronostic neurologique fonctionnel à 12 mois évalué par l’échelle modifiée de Rankin (mRs = échelle allant de 0 [récupération complète] à 6 [décès]). Le mauvais pronostic neurologique fonctionnel était défini par un score de Rankin mRs ≥ 4.
· Critères de jugement secondaires (CJS)
o Échelle FIM (Functional Independence Measure) rapportée par le patient
o Échelle EQ-5D-5L (EuroQol-five-dimension, five-level) de qualité de vie rapportée par le patient
o Échelle VAS (visual analogue scale) de qualité de vie
o Mortalité à 12 mois
o Survenue d’un vasospasme radiographique dans les 21 jours suivant l’hospitalisation
o Survenue d’une ischémie cérébrale retardée ou d’un infarctus cérébral diagnostiqués à l’imagerie dans les 21 jours suivant l’hospitalisation
· Critères de jugement tertiaires (CJT)
o Niveau le plus bas d’hémoglobine au cours des 21 premiers jours d’hospitalisation
o Proportion de patients ayant reçu une transfusion érythrocytaire
o Durée de séjour en réanimation et durée de séjour à l’hôpital
o Effets indésirables de la transfusion survenue dans les 28 premiers jours d’hospitalisation
L’ensemble des critères de jugement non subjectifs (incluant le CJP, certains CJS et les CJT) étaient recueillis de manière centralisée et en aveugle du groupe de randomisation.
Analyse statistique
Nombre de sujet nécessaire de 740 patients avec :
- Puissance de 80%
- Risque alpha de 5%
- Hypothèse initiale que 40% des patients dans le groupe restrictif aura un mauvais pronostic neurologique à 12 mois
- Réduction du risque relatif de CJP de 25% dans le groupe stratégie transfusionnelle libérale par rapport au groupe restrictif.
- 3% de perdus de vue.
Analyse en intention de traiter, ajustée sur le centre et le sexe.
L’analyse du CJP a été réalisée par un modèle linéaire généralisé mixte binomial avec des effets fixes (sexe et traitement) et aléatoires (centre). Sous-groupes pré-spécifiés : l’âge (>55 ans), le sexe, la sévérité (selon WFNS), l’échelle de Fisher modifée, la méthode de sécurisation de l’anévrisme et la présence d’ischémie cérébrale retardée ou de vasospasme radiographique.
Analyses de sensibilité sur le CJP basées sur l’ajustement pour le score WFNS et l’âge, la définition d’un pronostic neurologique défavorable défini par un mRs ≥ 3, scénarios des meilleurs/pire cas et analyse per-protocole.
L’analyse des CJS (échelles subjectives) a été réalisée par un modèle linéaire généralisé mixte et les résultats ont été rapportées comme une différence de moyenne pour chaque score. Les résultats des autres CJS ont été rapportées comme des risques relatifs.
Il n’y avait pas d’application d’une méthode de correction ni d’ajustement pour la multiplicité des analyses réalisées pour les CJS ou les sous-groupes.
Résultats essentiels
742 patients ont été randomisés sur deux périodes d’inclusion (octobre 2015 – novembre 2016 puis mars 2018 – juillet 2023). Au total, 366 patients ont été randomisés dans chaque groupe. Le CJP à 12 mois était disponible pour 725 patients (364 dans le groupe libéral et 361 dans le groupe restrictif), représentant 99% des patients randomisés.
Les patients étaient principalement des femmes (82%) et l’âge moyen était de 59,4±12,3 ans.
Il n’existait pas de déséquilibre entre les groupes concernant les comorbidités, la sévérité clinique ou radiographique et la prise en charge. Il s’agissait principalement d’anévrisme de la circulation antérieure (87,2%) et sécurisé par voie endovasculaire (61%). La médiane d’hémoglobine lors de la randomisation n’était pas différente entre les 2 groupes (9,5 g/dL).
Il existait un discret déséquilibre entre les 2 groupes concernant l’antériorité transfusionnelle, en faveur du groupe libéral (10,9 versus 7,7%).
· Critère de jugement principal
Groupe stratégie libérale : 122 patients sur 364 (33,5%) ayant un pronostic neurologique défavorable à 12 mois.
Groupe stratégie restrictive : 136 patients sur 361 (37,7%) ayant un pronostic neurologique défavorable à 12 mois.
Soit un risque relatif de 0,88 avec un intervalle de confiance à 95% à 0,72–1,09 et un p-value=0,22 – non significatif
Le résultat est identique dans l’analyse en sous-groupe et dans les analyses de sensibilité.
· Critères de jugement secondaires
o Absence de différence significative des différents scores subjectifs FIM, EQ-5D-5L et VAS entre les deux groupes.
o Mortalité à 12 mois : 27,2% dans le groupe libéral et 27,1% dans le groupe restrictif (RR à 0,99 [0,77–1,28]) – non significatif
o Incidence du vasospasme radiographique plus faible dans le groupe libéral (31,5%) que dans le groupe restrictif (40,7%) avec un RR à 0,77 [0,63–0,95].
o Incidence d’ischémie cérébrale retardée et d’infarctus cérébral identique entre les deux groupes.
· Critères de jugement tertiaires
o Transfusion érythrocytaire chez 99,7% des patients dans le groupe libéral contre 34,9% dans le groupe restrictif.
o Médiane de culots globulaires transfusés : 2 [2–4] dans le groupe libéral versus 0 [0–1] dans le groupe restrictif (différence médiane 2,0 [1,78–2,20]).
o Durée de ventilation mécanique et durées de séjour identiques entre les deux groupes.
o Effets indésirables liés à la transfusion identique entre les deux groupes.
Discussion
· Points forts de l’étude
o Méthodologie de l’étude : randomisée, contrôlée, multicentrique, internationale, analyse en ITT
o Inclusion de toute HSA anévrismale quelle que soit sa gravité clinique ou scanographique : généralisation des résultats augmentée
o Évaluation des critères de jugement centralisée par des évaluateurs en aveugle du groupe de randomisation
o Nombre de patients important et faible nombre de perdus de vue
o Bonne adhésion au protocole et bonne séparation des niveaux d’Hb entre les deux groupes
o Analyses de sensibilité et analyses en sous-groupes prévues à priori
o Critère de jugement principal robuste, pertinent (dichotomisation selon l’échelle modifiée de Rankin) et évalué à 12 mois
· Points faibles de l’étude
o Hétérogénéité des patients inclus en termes de gravité malgré l’analyse en sous-groupe prévue à cet effet
o Étude ouverte en raison de la difficulté de mener une étude sur la transfusion en aveugle
o Prévision optimiste de réduction du RR du CJP de 25% pour le groupe libéral (12% au final) traduisant un potentiel manque de puissance et un nombre insuffisant de sujet pour montrer une différence significative
o Difficulté de recueillir certains critères de jugement secondaires du fait d’une définition peu consensuelle au sein de la communauté experte (vasospasme, ischémie cérébrale retardée, infarctus cérébral).
o Absence d’application d’une méthode de correction et d’ajustement pour la multiplicité des analyses secondaires réalisées
Conclusion
Cet essai randomisé multicentrique international mené chez des patients ayant une HSA montre qu’il n’existe pas de différence significative de proportion de patients ayant un mauvais pronostic neurologique à 12 mois (score ≥ 4 sur l’échelle de Rankin modifiée) entre une stratégie transfusionnelle libérale et une stratégie restrictive.
Lien vers l’article : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2410962
Bibliographie :
[1] Nieuwkamp DJ et al. Changes in case fatality of aneurysmal subarachnoid haemorrhage over time, according to age, sex, and region: a meta-analysis. Lancet Neurol 2009;8:635-642.
[2] Kramer AH, Gurka MJ, Nathan B, Dumont AS, Kassell NF, Bleck TP. Complications associated with anemia and blood transfusion in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Crit Care Med 2008;36:2070-2075
[3] Terrett LA, McIntyre L, Turgeon AF, English SW. Anemia and red blood cell transfusion in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care 2023;39:91-103.
[4] Dhar R, Zazulia AR, Videen TO, Zipfel GJ, Derdeyn CP, Diringer MN. Red blood cell transfusion increases cerebral oxygen delivery in anemic patients with subarachnoid hemorrhage. Stroke 2009;40:3039-3044
[5] Turgeon AF, Fergusson DA, Clayton L, et al. Liberal or restrictive transfusion strategy in patients with traumatic brain injury. N Engl J Med 2024;391:722-735.
[6] Taccone FS, Rynkowski Bittencourt C, Møller K, et al. Restrictive vs liberal transfusion strategy in patients with acute brain injury: the TRAIN randomized clinical trial. JAMA 2024;332:1623-1633.
Responsable de l’analyse : Timothée Ayasse (hôpital Lariboisière, Paris)
Date de l’analyse : 21/01/2025
Mots clés : transfusion, hémorragie sous-arachnoïdienne, pronostic neurologique fonctionnel
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